Komórki senescencyjne a proces starzenia: Czym są „komórki zombie”?

Analogia do zombie jest trafna, ponieważ komórki senescencyjne (starzejące się) wykazują kluczowe cechy „zombie”: nie są w pełni żywe (nie pełnią swoich normalnych funkcji ani się nie dzielą), nie są też martwe (pozostają aktywne metabolicznie i zużywają zasoby), wyrządzają szkodę otoczeniu (poprzez wydzielanie czynników prozapalnych w ramach fenotypu SASP) oraz potrafią „zarażać” zdrowe sąsiednie komórki, przekształcając je w kolejne komórki senescencyjne (zjawisko senescencji parakrynnej). Analogia ta została spopularyzowana przez badaczy procesów starzenia, aby przybliżyć to złożone zagadnienie szerokiemu gronu odbiorców.

U osób młodych komórki senescencyjne (starzejące się) stanowią jedynie niewielki ułamek wszystkich komórek i są efektywnie usuwane przez układ odpornościowy. Z wiekiem, u osób po 70. roku życia, komórki te mogą stanowić nawet 10–15% komórek w określonych tkankach. Stopień ich akumulacji różni się w zależności od rodzaju tkanki – największe ich skupiska obserwuje się w skórze, tkance tłuszczowej, stawach oraz płucach.

SASP (fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się komórek) to zespół cytokin zapalnych, chemokin, proteaz oraz czynników wzrostu, które komórki senescencyjne uwalniają do otaczających tkanek. Ma to kluczowe znaczenie, ponieważ SASP napędza przewlekły stan zapalny (zjawisko tzw. inflammaging), prowadzi do degradacji struktur tkankowych, upośledza funkcje komórek macierzystych, sprzyja chorobom związanym z wiekiem oraz indukuje proces starzenia w sąsiednich, zdrowych komórkach – tworząc tym samym destrukcyjną pętlę sprzężenia zwrotnego.

Senolityki to związki lub substancje chemiczne, które selektywnie eliminują komórki starzejące się (senescentne). Działają one poprzez blokowanie ścieżek antyapoptotycznych (przeciwdziałających śmierci komórkowej), których te komórki używają, aby oprzeć się procesowi programowanej śmierci. W przeciwieństwie do zdrowych komórek, komórki starzejące się wykazują silną zależność od mechanizmów przeżycia, takich jak białka z rodziny BCL-2. Senolityki wyłączają te mechanizmy obronne, co zmusza komórki starzejące się do przejścia apoptozy, przy jednoczesnym zachowaniu pełnej ochrony zdrowych komórek.

Tak, badania potwierdzają, że fisetyna wykazuje właściwości senolityczne. W pracy Yousefzadeha i współpracowników (2018) wykazano, że fisetyna redukuje obciążenie komórkami starzejącymi się (senescencyjnymi) oraz wydłuża okres zdrowia i długość życia u myszy, nawet jeśli kurację rozpoczęto w podeszłym wieku. Mechanizm działania fisetyny polega prawdopodobnie na oddziaływaniu na wiele antyapoptotycznych szlaków sygnałowych w komórkach starzejących się. Obecnie substancja ta jest dostępna jako suplement diety, a jej skuteczność w zapobieganiu kruchości organizmu oraz spadkom funkcji poznawczych jest przedmiotem badań w badaniach klinicznych na ludziach.

Tak, istnieje kilka metod zmiany stylu życia, które pomagają ograniczyć gromadzenie się komórek starzejących się (senescencyjnych). Regularne ćwiczenia aerobowe usprawniają proces usuwania tych komórek przez układ odpornościowy. Post przerywany (intermittent fasting) aktywuje autofagię, która pomaga oczyszczać organizm z uszkodzonych komponentów komórkowych. Z kolei dieta przeciwzapalna redukuje stres oksydacyjny, będący głównym czynnikiem wprowadzającym komórki w stan starzenia. Powyższe podejścia nie wyeliminują wszystkich komórek starzejących się, ale znacząco spowolnią ich akumulację i powinny stanowić fundament Twojej profilaktyki, zanim rozważysz sięgnięcie po suplementację.

Protokoły badawcze opierają się na dawkowaniu pulsacyjnym, a nie na codziennej suplementacji – zazwyczaj stosuje się 3 kolejne dni przyjmowania wysokich dawek kwercetyny (1000–2000 mg) lub fisetyny (1000–1500 mg), po których następuje 4–8 tygodni przerwy. Tak zwane podejście „hit-and-run” (uderzenie i odstawienie) jest skuteczne, ponieważ nie wymaga ciągłej aktywności senolitycznej; polega na usunięciu komórek senescentnych, daniu organizmowi czasu na regenerację, a następnie powtórzeniu cyklu w regularnych odstępach czasu. Codzienne przyjmowanie tych substancji nie jest zalecane i może obniżyć ich skuteczność.

Oba związki to flawonoidy roślinne o właściwościach senolitycznych, jednak różnią się od siebie pod względem skuteczności oraz mechanizmów działania. Badania na zwierzętach wskazują, że fisetyna wykazuje silniejsze działanie senolityczne, podczas gdy kwercetyna została poddana szerszym analizom w ramach terapii skojarzonej dasatynibem i kwercetyną (D+Q). Kwercetyna jest powszechniej dostępna i tańsza. Choć fisetyna charakteryzuje się niższą biodostępnością, może wykazywać wyższą skuteczność w przeliczeniu na miligram, pod warunkiem optymalizacji wchłaniania poprzez zastosowanie technologii liposomalnej.

Na podstawie wieloletnich badań nad stosowaniem suplementów, kwercetyna i fisetyna wykazują ogólnie korzystny profil bezpieczeństwa. Do najczęstszych działań niepożądanych należą łagodne dolegliwości ze strony układu pokarmowego. Należy jednak pamiętać, że długofalowe bezpieczeństwo stosowania protokołów senolitycznych w dawkach pulsacyjnych nie jest jeszcze w pełni znane, ponieważ tego typu schematy suplementacji są stosunkowo nowym podejściem. Osoby przyjmujące leki przeciwzakrzepowe powinny zachować ostrożność przy stosowaniu kwercetyny (wykazuje ona łagodne działanie antykoagulacyjne). Kobiety w ciąży oraz karmiące piersią powinny unikać protokołów senolitycznych. Przed rozpoczęciem suplementacji zawsze skonsultuj się z lekarzem.

Relacja ta ma charakter paradoksalny. Senescencja komórkowa początkowo zapobiega nowotworom – stanowi mechanizm supresji guzów, który powstrzymuje uszkodzone komórki przed niekontrolowanymi podziałami. Jednakże przewlekłe gromadzenie się komórek senescentnych tworzy środowisko prozapalne (poprzez fenotyp SASP), które z czasem może sprzyjać rozwojowi nowotworów. W efekcie senescencja działa jako mechanizm antynowotworowy w krótkiej perspektywie czasowej, ale w dłuższym terminie może zwiększać ryzyko zachorowania – co stanowi jeden z powodów, dla których eliminacja nagromadzonych komórek senescentnych mogłaby przynieść korzyści zdrowotne.

Po 50. lub 60. roku życia następuje gwałtowny wzrost liczby komórek starzejących się, co jest ściśle powiązane ze spadkiem odporności organizmu. Proces ten jednak nie zaczyna się nagle – jego kumulacja przebiega stopniowo już w wieku 30 i 40 lat. Próg, po przekroczeniu którego komórki te zaczynają istotnie wpływać na rozwój chorób i ogólny spadek sprawności organizmu, jest kwestią indywidualną. Zależy on od uwarunkowań genetycznych, stylu życia, ekspozycji na toksyny oraz ogólnego stanu zdrowia. Osoby palące tytoń, prowadzące siedzący tryb życia lub żyjące w przewlekłym stresie mogą wykazywać szybszą akumulację komórek starzejących się.

Większość badaczy szacuje, że na wprowadzenie terapii senolitycznych do standardowej praktyki medycznej przyjdzie nam poczekać od 5 do 10 lat. Obecnie trwa wiele badań klinicznych dotyczących konkretnych schorzeń (m.in. idiopatycznego zwłóśnie płuc, choroby Alzheimera, nefropatii cukrzycowej czy zespołu kruchości organizmu), jednak do potwierdzenia ostatecznej skuteczności i bezpieczeństwa tych metod niezbędne są szeroko zakrojone, długofalowe testy. Procesy uzyskiwania zgód regulacyjnych dodatkowo wydłużą ten czas. Tymczasem naturalne suplementy senolityczne są już dostępne na rynku, choć nie posiadają one zatwierdzenia FDA w zakresie przeciwdziałania procesom starzenia.

Truskawki są najbogatszym źródłem fisetyny, a za nimi plasują się jabłka, persymony, cebula oraz ogórki. Kwercetyna występuje obficie w czerwonej cebuli, kaparach, jabłkach, owocach jagodowych, warzywach liściastych oraz naparach z herbaty. Zielona herbata dostarcza EGCG, który wykazuje łagodne działanie senolityczne. Kurkuma jest natomiast źródłem kurkuminy. Należy jednak pamiętać, że same produkty spożywcze nie dostarczą dawek o działaniu senolitycznym – wymagałoby to spożycia nierealistycznych ilości żywności. Dieta wspiera ogólne działanie przeciwzapalne organizmu, ale nie wywołuje gwałtownych efektów senolitycznych.